Serebrotendinöz ksantomatozis (CTX)CYP27A1 genindeki bir anormallik sonucu mitokondriyal sterol 27-hidroksilaz enziminin eksikliği sonucu oluşan nadir görülen otozomal resesif genetik bir hastalıktır.
Serebrotendinöz ksantomatozis nedir?
Bu enzimin eksikliği, kolesterolün kenodeoksikolik asit adı verilen bir safra asidine dönüştürülmesini engeller. Kolesterol birikintileri ve kolestanol adı verilen ilgili bir bileşik, sinir hücrelerinde ve zarlarda birikerek beyne, omuriliğe, tendonlara, göz merceğine ve atardamarlara zarar verebilir.
Etkilenen bireyler çocuklukta ishal ve katarakt yaşayabilir ve ergenlik döneminde tendonların iyi huylu, yağlı tümörleri (ksantomlar) gelişebilir. Tedavi edilmezse, CTX nöbetler, bilişsel bozukluk ve koordinasyon ve denge zorlukları (ataksi) gibi ilerleyici nörolojik sorunlara yol açabilir.
Koroner kalp hastalığı yaygındır. Daha sonra başlayan CTX semptomları olan bazı bireyler bebeklikte kolestatik sarılık yaşamıştır. Bu bozukluğun spesifik semptomları ve ilerlemesi, CYP27A1 geninde aynı anormalliğe sahip ikizler için bile bir bireyden diğerine büyük ölçüde değişebilir. Kenodeoksikolik asit ile uzun süreli tedavi, etkilenen bireylerin tedavisinde etkili olmuştur.
Serebrotendinöz Ksantomatoz Hastalığına Giriş
CTX ilk olarak 1937’de tıp literatüründe tanımlanmıştır. CTX, safra asidi sentez bozukluğu olarak sınıflandırılır (safra asidi sentez yolundaki anahtar enzim olan sterol 27-hidroksilaz eksikliğine neden olan altta yatan bir genetik mutasyon nedeniyle). Safra asitleri (kenodeoksikolik ve kolik asit) çoğunlukla karaciğerde sentezlenir. Safranın önemli bir bileşenidir ve bağırsağın yağları emmesine yardımcı olur. Bozukluk ayrıca bir lipid depolama bozukluğu (vücudun çeşitli dokularında yağ birikmesi nedeniyle) veya bir lökodistrofi (merkezi sinir sistemi beyaz maddesinin tutulumu nedeniyle) olarak sınıflandırılabilir.
Serebrotendinöz ksantomatozisin belirtileri
CTX’in sunumu oldukça değişkendir ve çok çeşitli potansiyel anormalliklerle ilişkilidir. Başlangıçta, bozukluğun karaciğer hastalığıyla ilgisi olmayan anormal yağ (lipit) depolamasının yalnızca nörolojik bir bozukluğu olduğuna inanılıyordu.
CTX’in çocukluk çağında kolestatik karaciğer hastalığı ile ortaya çıkabildiği, bazen şiddetli olabildiği, bazen de hafif seyredip kendiliğinden düzelebildiği ve daha sonra nörolojik hastalık gibi hastalığın diğer komplikasyonlarının gelişebildiği bilinmektedir.
Kolestatik karaciğer hastalığı, karaciğerden safra akışının engellenmesi veya baskılanması anlamına gelir (kolestasis). Kolestasis’in özellikleri arasında cilt, mukoza zarları ve göz beyazlarının sararması (sarılık), büyüme geriliği ve büyüme geriliği bulunur. Karaciğerin (hepatomegali) ve/veya dalağın (splenomegali) büyümesi de görülebilir.
Sistemik semptomlar genellikle nörolojik semptomlardan daha erken gelişir. İlk semptom bebeklikte kronik ishal olabilir. İshal genellikle tedaviye dirençlidir (kalıcıdır). İnfantil spazmlar da olası bir semptom olarak bildirilmiştir. Yaşamın ilk on yılındaki juvenil kataraktlar genellikle CTX’in ilk belirtisidir. Tendinöz ksantomalar (yağlı tümörler) ikinci veya üçüncü on yılda ortaya çıkabilir ve Aşil tendonunda, dirsek ve ellerin ekstansör tendonlarında ve dizlerde yer alabilir.
Etkilenen bireylerin çoğu ergenlikte başlayan entelektüel işlevlerde düşüş yaşar, ancak bazıları çocuklukta başlayan bozulma gösterir. Bilişsel bozukluk hafiften şiddetliye kadar değişebilir. CTX genellikle hastalığın nörolojik semptomlarıyla teşhis edilir ve bu semptomlar tedavi edilmediğinde kötüleşmeye devam eder. Semptom olarak nöbetler ve epilepsi bildirilmiştir. Davranış değişiklikleri, halüsinasyonlar, ajitasyon, saldırganlık, depresyon ve intihar eğilimleri gibi psikiyatrik anormallikler de görülebilir, ancak spesifik ifade büyük ölçüde değişir. Artmış kas tonusu ve sertlik (spastisite) meydana gelebilir.
Bazı hastalarda beyinciğin yetersiz gelişimi (hipoplazi) nedeniyle istemli hareketlerin koordinasyonunda bozulma (serebellar ataksi); Parkinson hastalığına benzeyen semptomlar (atipik parkinsonizm); ve semptomları, nedenleri, ilerlemesi ve tedavileri bakımından çeşitlilik gösteren geniş bir hareket bozuklukları grubu için genel bir terim olan distoni vardır. Distoni genellikle vücudu anormal, bazen ağrılı hareketlere ve pozisyonlara (duruşlara) zorlayan istemsiz kas kasılmalarıyla karakterizedir.
Bu bulgunun kesin yaygınlığı bilinmemekle birlikte, CTX’li bireylerde kardiyovasküler hastalık bildirilmiştir. Atardamarların sertleşmesi (ateroskleroz) ve koroner kalp hastalığı meydana gelebilir. Bildirilen ek semptomlar arasında tiroidin az çalışması (hipotiroidizm) ve gözenekli, kırılgan kemikler (osteoporoz) gibi iskelet anormallikleri ve daha yüksek kemik kırığı sıklığı yer alır.
Serebrotendinöz ksantomatozisin nedenleri
CTX, CYP27A1 genindeki hastalığa neden olan (patojenik) bir varyanttan kaynaklanır. Genler, vücudun birçok işlevinde kritik bir rol oynayan proteinlerin yapımına yönelik talimatlar sağlar. Bir genin patojenik bir varyantı ortaya çıktığında, protein ürünü veya enzim hatalı, etkisiz veya eksik olabilir. Belirli bir proteinin işlevlerine bağlı olarak, bu beyin de dahil olmak üzere vücuttaki birçok organ sistemini etkileyebilir. CTX’te gen varyantı otozomal resesif bir şekilde kalıtılır.
Genetik hastalıklar, babadan ve anneden miras alınan kromozomlarda bulunan belirli bir özellik için genlerin bir kombinasyonu tarafından belirlenir. Resesif genetik bozukluklar, bir birey her iki ebeveynden de aynı özellik için aynı anormal geni miras aldığında ortaya çıkar. Bir kişi bir normal gen ve bir hastalık geni alırsa, kişi hastalık için taşıyıcı olacaktır, ancak genellikle semptomlar göstermeyecektir. Taşıyıcı ebeveynlerin her ikisinin de kusurlu geni aktarması ve dolayısıyla etkilenen bir çocuğa sahip olması riski her hamilelikte %25’tir. Hem anne hem de baba olarak taşıyıcı bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveyninden normal genler alması ve o belirli özellik için genetik olarak normal olması şansı %25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
CYP27A1 genindeki hastalığa neden olan varyantlar, mitokondriyal enzim sterol 27-hidroksilaz eksikliğine neden olur. Bu enzimin eksikliği, kolesterolün safra asidi kenodeoksikolik aside dönüşmesini engeller. Bu safra asidinin sentezindeki blok, etkilenen bireylerin kanında ve dokularında safra asidi yolu ara maddelerinin ve kolestanolün birikmesine neden olur. Kolestanol birikintileri sinir hücrelerinde ve zarlarda birikebilir ve beyne, omuriliğe, tendonlara, lense ve atardamarlara zarar verebilir.
Serebrotendinöz ksantomatozisin tedavisi
Tedavi
Oral safra asidi replasman tedavisi hastalığın ilerlemesini durdurabildiği veya asemptomatik bireylerde semptomların gelişmesini önleyebildiği için, CTX’in erken teşhisi ve tedavisi hastalık komplikasyonlarını önlemek için kritik öneme sahiptir. Araştırmacılar yakın zamanda, tedaviye daha geç (25 yaşından sonra) başlayan CTX hastalarının daha kötü bir sonuca sahip olduğunu ve tedaviye daha erken (25 yaşından önce) başlayanlara göre hareket etmede önemli ölçüde daha sınırlı ve bilişsel olarak bozuk olduklarını göstermiştir.
Literatürde çocukluk çağında asemptomatik olan çok sayıda etkilenen bireyin uzun süreli başarılı tedavisi bildirilmiştir.
Kenodeoksikolik asitle tedavi kolestanol üretimini normalleştirir. Kenodeoksikolik asitle tedavinin etkinliği, kan kolestanolünde bir azalmayı doğrulamak için biyokimyasal testler kullanılarak izlenebilir. Tedavi, asemptomatik bireylerde semptomları önleyebilir ve etkilenen bireylerde hastalık semptomlarının ilerlemesini durdurabilir. Önemli hastalık ilerlemesinden sonra, tedavi halihazırda meydana gelmiş olan nörolojik eksiklikleri kolayca tersine çevirmez.
HMG-CoA redüktazı (karaciğerde kolesterol oluşumunda rol oynayan bir enzim) inhibe eden bir ilaç, kenodeoksikolik asitle birlikte verilebilir. HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (daha çok statinler olarak bilinir) ile tedavinin düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü için reseptörlerin aktivitesini artırabileceği, böylece kolesterol alımını artırabileceği ve potansiyel olarak CTX’i kötüleştirebileceği yönünde endişeler vardır. HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ayrıca kas hasarına da neden olabilir.
2009 yılında, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Chenodal olarak bilinen sentetik bir kenodeoksikolik asit formunu safra kesesi taşı tedavisi için yeniden onayladı. Bu ilaç ayrıca CTX’li bireyleri tedavi etmek için birinci basamak tedavi olarak kullanılır. Chenodal, ABD’de CTX tedavisi için FDA’dan yetim ilaç statüsü aldı
Başka bir safra asidi olan kolik asit de CTX’li küçük çocukların tedavisinde kullanılmıştır. Kenodeoksikolik asit CTX tedavisinde birinci basamak tedavi olarak kabul edilse de, kolik asit bazen kenodeoksikolik asitle ilişkilendirilen karaciğer üzerindeki potansiyel toksik etkilerden (hepatotoksisite) yoksundur.
Ek tedavi semptomatik ve destekleyicidir. Örneğin, 50 yaşından önce katarakt ameliyatı gerekebilir.
Etkilenen ailelere ve bireylere genetik danışmanlık önerilmektedir.
Ayrıca şu makalelere de bakın:
Cohen Sendromu Nedir? Cohen Sendromu Belirtileri, Nedenleri, Beyindeki Lekelerle İlgili Hasta Yorumları – Öldürür mü?
Bir yanıt bırakın