CDKL5 eksikliği bozukluğu (CDD)CDKL5 genindeki değişiklikler (mutasyonlar) nedeniyle oluşan nadir bir gelişimsel epileptik ensefalopatidir (DEE).
CDD, genetik değişikliğin hem epileptik aktiviteye hem de ciddi gelişimsel geriliğe neden olması nedeniyle DEE olarak sınıflandırılır.
CDKL5 Eksikliği Bozukluğu Nedir?
CDD’nin ayırt edici özellikleri nöbetlerin çok erken başlaması (genellikle 3 ay civarında, ancak yaşamın ilk haftası kadar erken de olabilir) ve bilişsel, motor, konuşma ve görsel işlevi etkileyen ciddi nörogelişimsel gecikmedir. 1,2 CDD çok çeşitli klinik şiddetlerde ortaya çıkabilir ve sıklıkla gastrointestinal ve uyku bozuklukları gibi diğer semptomlarla ilişkilidir. 2,3 Nadir olmakla birlikte, görülme sıklığı ~1:40.000 ila 1:60.000 canlı doğum aralığında olabilir,4 ancak Avustralyalı bir nüfusa dayalı çalışma daha düşük bir insidans olduğunu öne sürmüştür. 5
Daha önce serin/treonin protein kinaz 9 (STK9) olarak bilinen CDKL5, siklin bağımlı kinaz benzeri 5 anlamına gelir ve bu gendeki mutasyonlar ilk olarak 2004 yılında hastalığa neden olarak tanımlanmıştır.7 Harfler genin ne yaptığını açıklar. CDKL5 geni, normal beyin ve nöron gelişimi için gerekli olan proteinlerin yapımına yönelik talimatlar sağlar.
CDKL5 geni X kromozomunda bulunur. X kromozomu cinsiyet kromozomlarından biridir; dişilerde iki X kromozomu ve erkeklerde bir X ve bir Y kromozomu bulunur. Genin konumu nedeniyle bu bozukluk öncelikle kadınları etkiler, ancak tanımlanan hastaların çoğu erkektir. Etkilenen erkeklerde kadınlardan daha şiddetli semptomlar olabilir.
CDKL5 Eksikliği Bozukluğunun Belirtileri
Nöbetler, genellikle şiddetli ve ilaçla kontrol edilmesi zor oldukları için CDD’li kişiler için önemli bir sorundur. 10,11 Birçok farklı nöbet türü meydana gelir ve bunlara infantil spazmlar, miyoklonik nöbetler ve tonik-klonik nöbetler dahildir. Doktorlar, iki ana kategoriye ayrılan 30’dan fazla farklı nöbet türü tanımladılar: fokal nöbetler ve jeneralize nöbetler, ancak tüm nöbetler bu kategorilere tam olarak uymuyor. Bazı kişilerde fokal nöbetler olarak başlayan ancak daha sonra tüm beyne yayılan nöbetler görülür. Diğerlerinde her iki nöbet türü de görülebilir, ancak net bir düzen yoktur.
Etkilenen kadınların yaklaşık dörtte biri ve bağımsız olarak yürüyebilen erkeklerin daha küçük bir oranının günlük işlevlerinde ciddi bozulmalar olduğu gösterilmiştir. 12 Küçük nesneleri kavrama yeteneği gibi ince motor becerileri de bozulmuştur; etkilenen bireylerin yaklaşık yarısı ellerini amaçlı bir şekilde kullanabilmektedir. 12 Yaklaşık dörtte üçünün kortikal görme bozukluğu olduğu bulunmuştur. 13 Bireylerin çoğu ciddi zihinsel geriliğe sahiptir ve çok az konuşur veya hiç konuşmaz. 12
CDKL5 Eksikliği Bozukluğunun Temel Belirtileri
Erken başlangıçlı epileptik nöbetler
Genellikle hipsaritmi olmaksızın ortaya çıkan epileptik spazmlar
Birden fazla farklı nöbet türü
Sınırlı yürüme yeteneği
Konuşamıyor ama karmaşık jestler/seslendirmeler kullanabiliyor
Sınırlı el becerisi
Göz teması eksikliği (kortikal görme bozukluğu)
Kabızlık
Uyku zorlukları
Amaçsız el hareketleri (klişeler)
Diş gıcırdatma (bruksizm)
Zayıf kas tonusu (hipotoni)
Zihinsel Engelli
CDKL5 Eksikliği Bozukluğunun Diğer Belirtileri
Solunum düzensizlikleri (hiperventilasyon gibi)
Solunum yolu enfeksiyonları
Kusma
gastroözofageal reflü
skolyoz
Yan bakma ve bacak bacak üstüne atma alışkanlığı gibi özellikler
Kaygı ve sosyal kaçınma gibi davranışsal belirtiler
.
Uluslararası CDKL5 Bozukluğu Veritabanı Eylül 2012’de kuruldu ve dünya çapında CDD’li çocukların ailelerinden veri toplamaya devam ediyor. Bu veritabanı, bu bozukluğu ve ilişkili tıbbi sorunları daha iyi anlamamıza yardımcı olacak önemli bilgileri toplama kapasitesi sağlıyor. 2,3,5,10,12,14-19 Veritabanından elde edilen ilk çıktı, CDD’li 127 çocukta gelişimsel dönüm noktalarını inceledi. 14 Dönüm noktaları genellikle aşırı derecede gecikmişti. Örneğin, kızların bağımsız olarak oturduğu ortanca yaş 36 aydı ve beş yaşına gelindiğinde, yalnızca dörtte üçü bağımsız olarak oturmayı öğrenmişti. Erkekler genellikle kızlara göre daha fazla gecikmiş dönüm noktasına ve daha fazla bozuk gelişime sahiptir. 12,14
Anti-epileptik ilaçlara yanıt eksikliği 10 genellikle ketojenik diyet 19 veya vagal sinir stimülasyonu 15 gibi diğer tedavi seçeneklerinin kullanımını gerektirirken, tıbbi esrar için olası bir role olan ilgi artmaktadır. 2,20 Sadece çocuğu değil, tüm aileyi ciddi şekilde etkileyebilen uyku bozuklukları,2 bireylerin %80’inden fazlasını yaşamlarının bir noktasında etkiler. 3 Kabızlık ve reflü gibi gastrointestinal sorunlar yaygındır ve kadınların yaklaşık dörtte biri ve erkeklerin neredeyse yarısına 7,5 yaşına kadar gastrostomi tüpü takılmaktadır. 3 Bireylerin bir kısmı sık solunum yolu enfeksiyonları yaşar ve bu genellikle birden fazla hastane yatışıyla sonuçlanır ve ailelerin üçte birinden fazlası alt solunum yolu enfeksiyonlarının çocuğun yaşamının ilk beş yılında bir sorun olduğunu bildirmektedir. 3
Genotip (yani CDKL5 gen mutasyonu türü) ile ilişkiler de Uluslararası CDKL5 Veritabanı’ndan alınan veriler kullanılarak araştırılmıştır, ancak çok sayıda benzersiz mutasyon nedeniyle belirlenmesi zordur. Patojenik mutasyonlar, patojenik olmayan polimorfizmler ve belirsiz öneme sahip dizi varyasyonları dahil olmak üzere CDKL5 dizi varyasyonlarının bir kataloğu RettBASE web sitesinde bulunabilir (http://mecp2.chw.edu.au). Şu anda birden fazla birey tarafından paylaşılan az sayıdaki mutasyonun özelliklerini anlamak için daha fazla çalışma devam etmektedir, böylece en azından bu mutasyonlara sahip olanlar için doktorlar ailelere çocuklarının öngörülen klinik seyri hakkında bilgi sağlayabilecektir.
Uluslararası CDKL5 Araştırma Vakfı (IFCR) CDKL5 Mükemmeliyet Merkezleri, Amerika Birleşik Devletleri’ndeki CDD’li hastalar hakkında multidisipliner klinik bakım sağlar ve klinik veya araştırma verileri toplar. İlk merkez 2013 yılında kuruldu ve ağ, dünya standartlarında kurumlarda bulunan sekiz merkeze kadar büyüdü. Bu merkezler, klinik araştırma hedeflerini desteklemek için CDD’ye özgü çok merkezli bir klinik araştırma ağı yapısının geliştirilmesini sağladı.2,13,22
CDKL5 Eksikliği Bozukluğunun Nedenleri
CDKL5 geni, normal beyin gelişimi için gerekli olan bir proteinin yapımına yönelik talimatlar sağlar. CDKL5 genindeki mutasyonlar, işlevsel CDKL5 proteininin miktarını azaltır veya nöronlardaki aktivitesini değiştirir. CDKL5 eksikliği (eksikliği) veya işlev bozukluğu beyin gelişimini bozar, ancak bu değişikliklerin CDD’nin belirli özelliklerine nasıl neden olduğu net değildir. CDKL5 proteini, belirli pozisyonlara oksijen ve fosfat atomları (bir fosfat grubu) ekleyerek diğer proteinlerin aktivitesini değiştiren bir enzim olan kinaz gibi davranır. Araştırmacılar henüz CDKL5 proteininin hangi proteinleri hedef aldığını belirlememiştir.
CDD, X’e bağlı dominant bir hastalıktır. X’e bağlı dominant hastalıklar, X kromozomundaki bir gendeki mutasyondan kaynaklanır ve çoğunlukla kadınlarda görülür. Kadınlar, CDKL5 gen mutasyonu olan bir X kromozomuna sahip olduklarında etkilenirler. CDKL5 gen mutasyonu olan erkekler, kadınlardan daha şiddetli etkilenirler.
Çoğu CDKL5 gen mutasyonu “de novo”dur, yani kendiliğinden oluşur ve ailelerden geçmez. Ancak, aynı mutasyondan birden fazla kardeşin etkilendiği nadir aileler bildirilmiştir.8
CDKL5 Eksikliği Bozukluğunun Tedavisi
CDD’li bireyler için şu anda küratif veya spesifik tedaviler mevcut değildir, bu nedenle tıbbi tedavi semptomatik ve destekleyicidir. Multidisipliner bir ekip yaklaşımı, bireyin yeteneklerini en üst düzeye çıkarmayı ve ortaya çıkan becerileri kolaylaştırmayı amaçlayan gerekli tedavileri sağlamanın en etkili yoludur. Fizik tedavi, mesleki terapi ve konuşma ve destekleyici iletişim terapisi gibi erken müdahale terapilerine vurgu yapılmalıdır. Yönetimin önemli yönleri arasında aileye psikososyal destek, uygun bir eğitim planının geliştirilmesi ve mevcut toplum kaynaklarının değerlendirilmesi yer alır.
Şiddetli zihinsel engelli bireylerin yönetiminde uzman bir diyetisyenin katılımı, optimum beslenme durumunu korumak için esastır. Etkilenen bazı bireyler oral yoldan beslenebilir, ancak birçoğu enteral beslenme desteğine ihtiyaç duyar.
ÇDD’li bireylerin çoğu sözel ifade dilini geliştiremez ve bu nedenle seçim yapmayı ve çevresel erişimi kolaylaştırmak için iletişim panoları, teknik cihazlar ve anahtarla etkinleştirilen sistemler dahil olmak üzere diğer iletişim biçimleri dikkate alınmalıdır.
Nöbet kontrolü zordur ve sıklıkla yönetilmesi en zor sağlık sorunudur. Hiçbir antikonvülsanın tekdüze etkili olduğu bulunmamıştır ve sıklıkla birden fazla antikonvülsan gerekir. Vagal sinir stimülasyonu (VNS) da bazı hastalarda iyileşme ile kullanılmıştır. 15 Ketojenik diyet gibi diyet değişiklikleri bazı bireylerde değişken iyileşmeler göstermiştir. 19 Ancak bu katı diyet değişiklikleri yalnızca yakın tıbbi gözetim altında uygulanmalı ve aile istekleri ile tedavi edilebilir.
Etkilenen birçok bireyde skolyoz gelişir, ancak bu bozukluktaki birçok komorbiditede olduğu gibi,3 yaygınlık veya doğal tarih hakkında sınırlı literatür vardır. Bazıları için destek önerilebilirken, diğerleri için cerrahi gerekebilir. Rett sendromu için geliştirilen kılavuzlar CDD’de yönetim seçenekleri sağlamada yardımcı olabilir.26 Artan kas tonusu gelişebilir ve bireyi ayak deformiteleri ve kısalmış topuk kordonları geliştirme riski altına sokabilir. Yürümeyi öğrenmiş bireylerde mümkün olduğunca hareketliliği sürdürmek önemlidir ve ayak bileği ayak ortezleri bu ortopedik sorunların gelişmesini önlemede yararlı olabilir.
Fizyoterapi/fizik tedavi aynı zamanda genel kas tonusunu iyileştirmede, gövde stabilitesini sağlamada, güçlendirmede, denge sağlamada, ayak deformitelerini önlemede, ayak hizalamasını korumada ve topuk kordonlarını uzatmada da faydalıdır.
Etkilenen bir çocuğu olan ailelere genetik danışmanlık önerilir.
Ayrıca şu makalelere de bakın:
Santral Nükleus Santral Nükleus Hastalığı Nedir? Belirtileri, Tedavisi Konjenital Adrenal Hiperplazi Nedir? Belirtileri, Tedavisi Vagus Siniri Nedir? Nasıl Uyarılır?
Bir yanıt bırakın